2024年9月28日《柳叶刀——微生物》刊登了以裴少君和宋泽萱两位博士为共同第一作者，赵雁林主任为通讯作者的文章——基于全基因组分析我国结核分枝杆菌耐药性相关基因突变谱，这是我国首次系统分析具有全国代表性结核分枝杆菌耐药基因突变类型的文章。

      该研究收集了10146株结核分枝杆菌分离株，9071株（89.4%）被纳入最终分析，其中，744株（8.2%）对利福平耐药，1339株（14.8%）对异烟肼耐药。在分析得到的11,065个突变中，208个（1.9%）被归类为第一级和第二级。第1级中的33个（97.1%）和第2级中的92个（52.9%）突变也出现在WHO目录的第1级或第2级中。在第2级中的81个插入/缺失突变中，只有15个（18.5%）出现在WHO目录中。数据集中新发现了一个与左氧氟沙星耐药性相关突变gyrA_Ala288Asp。第1级中利福平、异烟肼、莫西沙星和左氧氟沙星的耐药突变对应的MIC值存在显著差异（p<0.0001），并检测到12个高水平耐药突变。在第3级中，还发现61个突变对应的菌株的MIC值略高于其他敏感株。在945株表型耐药但基因型预测敏感的分离株中，有433株 (45.8%) 在至少一个外排泵基因发生了突变。

       我国流行的结核分枝杆菌主要来源于四个家系（家系1、2、3、4），大部分分离株（67⋅5%）属于家系2，其次是家系4（27⋅8%），家系3（4⋅3%）和家系1（<1%）。谱系与采集省份存在显著的相关性（p<0⋅0001），新疆是家系3出现频率最高的地区。744 (8⋅2%) 株分离株对利福平耐药，1339 (14⋅8%) 株对异烟肼耐药，新药耐药率较低（贝达喹啉（19 [0⋅5%]）、氯法齐明（134 [3⋅7%]）、德拉马尼（66 [1⋅8%]）、利奈唑胺（27 [0⋅7%]）），190 (2⋅5%) 株分离株为准广泛耐药，7 (0⋅1%) 株为广泛耐药 (图1A，B)。利福平耐药性与对其他每种药物的耐药性关联最为密切。除了同类药物之间的相关性，如莫西沙星和左氧氟沙星（氟喹诺酮类），利福平与异烟肼之间的相关性最高（Spearman 相关性 0⋅55；p<0⋅0001），rpoB_Ser450Leu 和 katG_Ser315Thr 的连锁不平衡性也最高。新药与一线或二线药物耐药性之间没有相关性，但新药之间的相关性较高。

       在所有突变中有208个（1.9%）被归类为可能与表型耐药性相关（等级一或等级二）。这些突变大多数与WHO目录一致，与WHO目录的差异主要集中在插入和缺失变异上。与耐药相关（一级）的突变有34个突变，其中33个 (97.1%) 出现在 WHO目录的一级或二级中。暂定与耐药相关（二级）的突变有174个，92个(52.9%) 出现在WHO目录的一级或二级中。暂定与耐药相关（二级）突变中有81个是插入缺失变异，但只有15个 (18.5%) 出现在WHO目录的一级或二级中。

      该研究对具有全国代表性的结核分枝杆菌表型和基因型进行了分析。分析流程依照WHO结核分枝杆菌耐药突变目录，MIC和表型检测的能力测试也经过WHO跨国参比实验室的认可，能够全面准确地反映了中国流行结核分枝杆菌耐药位点的特征，有助于提高耐药结核病的诊断和治疗。  

     研究表明我国耐药结核病形势仍然严峻，令人欣慰的是，流行菌株对新型抗结核药耐药率较低，包含新药的耐药治疗方案推广和使用将非常有利于我国耐药结核病的防控。另外应谨慎、合理和联合使用新药，以防止滥用和过度使用带来交叉耐药。